La novela comienza y termina con el mismo enunciado: "Barrabás llegó a la familia por vía marítima". La historia se presenta como una compilación de escritos de Esteban Trueba, de las anotaciones en el diario de Clara, su esposa, y las ediciones y anotaciones de su nieta Alba. Como el libro es una compilación de escritos de diferentes autores, el punto de vista cambia frecuentemente sin previo aviso.La historia inicia con una entrada del diario de la niña Clara en un Jueves Santo seguido por un comentario en una misa de mediodía en la capital de un país desconocido de Sudamérica. El escandaloso incidente en la iglesia establece el tono del resto de la novela.
Algunos lectores dicen que las generaciones de la familia Trueba son empleadas como un roman à clef. Según ellos, el Poeta en la novela es probablemente Pablo Neruda y el tío de la autora, Salvador Allende, es tanto el Candidato como el Presidente.
Esto está sustentado en el hecho que, cuando en 1981 recibió la noticia de que su abuelo de noventa años se estaba muriendo, Isabel Allende empezó a escribir una carta que posteriormente se convirtió en el manuscrito de "La Casa de los Espíritus".
Ciertos lectores se disgustaron por las descripciones gráficas con que cuenta el libro, mientras que otros encuentran los elementos del "realismo mágico" (como los fantasmas) difíciles de creer. De cualquier manera, La Casa de los Espíritus generalmente es enrolada entre los clásicos de la literatura latinoamericana.
Esteban Trueba, un humilde minero de fuerte carácter, consigue escapar de su destino al reconstruir completamente la vieja hacienda abandonada por su padre. Además, se casa con Clara, la hermana menor de su primera prometida (la bella Rosa) ambas hijas de un adinerado político liberal.
Clara es una mujer misteriosa con inexplicables poderes mágicos. Esteban y Clara tienen tres hijos: los mellizos Jaime y Nicolás, y Blanca. La niña se enamora desde su infancia de un campesino rebelde con quien luego tiene una hija, Alba.
La historia se desarrolla en un período que abarca casi un siglo, contando las vivencias de Esteban y Clara, de su hija Blanca y Pedro Tercero García, y de Alba y Miguel, ambos víctimas de la dictadura militar chilena (1973-1989).
A lo largo de la novela los personajes se mueven en medio del entorno social y político de la época, a lo que se suman los elementos mágicos introducidos por la autora. También se pueden observar ambos lados de la escala social: por un lado, Esteban Trueba que amasa una fortuna volviéndose un hombre importante y, por el otro, los trabajadores que comienzan a comprender que son el eje principal del sistema y no simples esclavos a cargo de patrones adinerados como el mismo Esteban Trueba.
