En el prólogo, Cervantes se defiende irónicamente de las acusaciones del lopista Avellaneda y se lamenta de la dificultad del arte de novelar. En la novela se juega con diversos planos de la realidad al incluir, dentro de ella, la edición de la primera parte de Don Quijote y, posteriormente, la de la apócrifa Segunda parte, que los personajes han leído. Cervantes se defiende de las inverosimilitudes que se han encontrado en la primera parte, como la misteriosa reaparición del rucio de Sancho después de ser robado por Ginés de Pasamonte y el destino de los dineros encontrados en una maleta de Sierra Morena, etc.La obra empieza con el renovado propósito de Don Quijote de volver a las andadas y sus preparativos para ello. Promete una ínsula a su escudero a cambio de su compañía. Ínsula que le otorgan unos duques interesados en burlarse del escudero con el nombre de Barataria. Sancho demuestra tanto su inteligencia en el gobierno de la ínsula como su carácter pacífico y sencillo. Así, renunciará a un puesto en el que se ve acosado por todo tipo de peligros y por un médico, Pedro Recio de Tirteafuera, que no le deja probar bocado. Siguen los siguientes episodios:
•Unos actores van a representar en un carro el auto de Las Cortes de la Muerte.
•El descenso a la Cueva de Montesinos, donde el caballero se queda dormido y sueña todo tipo de disparates que no llega a creerse Sancho Panza (es una parodia de un episodio de la primera parte del Espejo de Príncipes y Caballeros y de los descensos a los infiernos de la épica, y para Rodríguez Marín se constituye en el episodio central de toda la segunda parte).
•El episodio del rebuzno, el del barco encantado, el de la cabeza parlante, el de los postergados azotes de Sancho, el de Roque Guinart y sus bandoleros catalanes, el de la colgadura de Don Quijote, el del Clavileño, entre otros.
•La final derrota del gran manchego en la playa de Barcelona ante el Caballero de la Blanca Luna, que es en realidad el bachiller Sansón Carrasco disfrazado. Éste le hace prometer que regresará a su pueblo y no volverá a salir de él como caballero andante. Así lo hace Don Quijote, quien piensa, por un momento, en sustituir su obsesión por la de convertirse en un pastor como los de los libros pastoriles.
Don Quijote retorna, al fin, a la cordura. Enferma y muere de pena entre la compasión y las lágrimas de todos. Mientras se narra la historia, se entremezclan otras muchas que sirven para distraer la atención de las intrigas principales. Tienen lugar las divertidas y amenas conversaciones entre caballero y escudero, en las que se percibe cómo Don Quijote va perdiendo sus ideales progresivamente, influido por Sancho Panza. Va transformándose también su autodenominación, pasando de Caballero de la Triste Figura al Caballero de Los Leones. Por el contrario, Sancho Panza va asimilando los ideales de su señor, que se transforman en una idea fija: llegar a ser gobernador de una ínsula.
El 31 de octubre de 1615, Cervantes dedica esta parte a Don Pedro Fernández De Castro y Andrade, VII Conde de Lemos.
